近期，中國科學院廣州生物醫(yī)藥與健康研究院劉興國團隊在Molecular Psychiatry發(fā)表研究，揭示熱量限制可通過調控內質網 - 線粒體接觸導致鈣超載，進而引發(fā)線粒體 DNA 缺失的神經元退行，這會導致個體早期運動功能障礙，加速癲癇進展并加重神經退行性病變。此項研究首次構建了線粒體癲癇的人源神經元細胞與小鼠雙模型，揭示了熱量限制條件下內質網與線粒體間鈣轉移異常引發(fā)神經退行的新通路，為理解線粒體癲癇病理機制提供了重要基礎，也為精準營養(yǎng)干預和新藥開發(fā)提供了理論依據(jù)與實驗工具。同時，研究對線粒體相關疾病患者 “限制飲食熱量” 的臨床干預方案發(fā)出警告。

線粒體 DNA 突變或缺失是癲癇、神經退行性疾病等多種腦疾病的重要遺傳基礎，但因缺乏合適的動物和細胞模型，相關發(fā)病機制研究與靶向治療開發(fā)受限。此前，熱量限制在神經疾病中展現(xiàn)出抗癲癇、減少神經變性等保護作用，但其是否適用于線粒體相關神經疾病尚未可知。

研究團隊首先通過 PHP.eB 將單純皰疹病毒 1 型蛋白 UL12.5 遞送到小鼠腦內，特異性誘導腦內線粒體 DNA 缺失。結果顯示，該模型小鼠出現(xiàn)明顯癲癇樣發(fā)作、腦電活動增強等典型線粒體癲癇表型。在機制研究中，團隊構建了線粒體 DNA 缺失的人源誘導多能干細胞來源神經元模型，發(fā)現(xiàn)模擬熱量限制的 2 - 脫氧葡萄糖（2-DG）處理會誘導線粒體 DNA 缺失神經元退行，表現(xiàn)為細胞活力下降、突觸標記物減少、軸突斷裂等。超分辨成像與鈣成像顯示，2-DG 處理下線粒體鈣超載且內質網鈣庫耗竭。而使用胞內鈣螯合劑和內質網鈣通道抑制劑可顯著逆轉神經元退行，證實該過程依賴于異常增強的內質網 - 線粒體鈣轉移。體內實驗進一步發(fā)現(xiàn)，禁食會顯著加劇線粒體 DNA 缺失小鼠的癲癇與神經炎癥，而內質網鈣通道抑制劑 2-APB 干預能緩解這一情況。

“世界上最遙遠的距離，是飛鳥與魚的距離，一個翱翔天際，一個卻深潛海底”，世界上最遙遠的距離不是飛鳥與魚的距離，是線粒體與內質網的距離。正是“魚翔淵底鳥飛枝，未及凝眸咫尺時”！內質網-線粒體接觸的距離20nm，通過兩個通道RyR、IP3R把鈣離子從內質網傳給線粒體，調控能量的產生；而接觸距離的異?？s短，使鈣轉運失控過載驅動神經元退行，正是“縱有靈犀雙脈通，難逾納米一泓池”。 世界上最遠的距離，是這樣向死而生的情非得已。

本研究由中國科學院廣州生物醫(yī)藥健康研究院、暨南大學、中國科學院香港創(chuàng)新研究院再生醫(yī)學與健康創(chuàng)新中心、廣州醫(yī)科大學、廣州市第一人民醫(yī)院、山東農業(yè)大學、安徽中醫(yī)藥大學、香港中文大學等多個研究組合作完成，獲國家重點研發(fā)項目、中國科學院、國家自然科學基金、廣東省和廣州市的經費支持。廣州健康院劉興國研究員、暨南大學陳功教授為文章通訊作者，周玲燕、包飛翔、鄭嘉駿為文章的并列第一作者。

論文鏈接

圖1?熱量限制通過改變內質網線粒體鈣轉移誘導線粒體DNA缺失的神經元退行